KAJ JE ARG1-D?

Pomanjkanje arginaze tipa 1 (ARG1-D) je izčrpavajoča, napredujoča, dedna presnovna bolezen, povezana z visokimi ravnmi arginina v plazmi, kar vodi do znatne obolevnosti in zgodnje umrljivosti1-7.

ARG1-D je posebna motnja ciklusa sečnine (ang. urea cycle disorder, UCD)8.

ARG1-D, znana tudi kot hiperamoniemija, je avtosomno recesivna bolezen, ki jo povzročajo spremembe v genu ARG1, ki kodira encim arginazo-1 (ARG1)2,9.

Encim ARG1 razgradi arginin v ornitin in sečnino v zadnji fazi ciklusa sečnine. Ciklus sečnine obsega pet glavnih korakov, poteka večinoma v jetrih in pretvori amoniak (NH3), ki nastane pri razgradnji beljakovin, v sečnino10.

  • Arginin je aminokislina, ki ima pomembno vlogo pri vzdrževanju žilne homeostaze in drugih fizioloških funkcij11.
  • V odsotnosti funkcionalnega encima arginin in arginin-sorodni metaboliti, vključno z amonijakom in gvanidinskimi spojinami, se kopičijo in so povezani z živčnomišično patologijo12,13.
  • Vztrajno povišane ravni arginina pri bolnikih z ARG1-D so ključni dejavniki manifestacij bolezni, vključno z napredujočo spastičnostjo, zaostankom v razvoju in napadi4,5,14,15.
  • Hiperamonemija ni značilnost ARG1-D in akutne epizode hiperamonemije se pojavljajo redko14-16.

Vztrajno zvišanje arginina in njegovih presnovkov v plazmi povzroča povečano tveganje za obolevnost in zgodnjo umrljivost1-7.

Bolniki, ki so prizadeti že kot otroci in se jim težave nadaljujejo v odraslo dobo, imajo raznolike predstavitve ARG1-D2,5,18-20. Ključne manifestacije, ki se lahko pojavijo, vključujejo: napredujočo spastičnost, zaostanek v razvoju, motnje v duševnem razvoju in epileptične napade2,5,19.

  • Manifestacije se običajno začnejo v otroštvu in trajajo skozi čas zaradi kopičenja ravni arginina v plazmi2.
  • Spastičnost se običajno pojavi po prvih nekaj mesecih življenja in se postopno poslabša v odrasli dobi2,9,12,16.
  • Spastična diplegija in hoja na prstih sta pogosti manifestaciji ARG1-D2,16.
  • Začetni pojav je običajno omejen na spodnje okončine; ko pa se spastičnost poslabša, so lahko prizadeti tudi zgornji udi2.
  • Bolniki napredujoče progresivno in spremenljivo upadanje nevroloških, razvojnih in funkcionalnih sposobnosti2,5,19,21.

Visoke ravni plazemskega arginina končno ločijo ARG1-D od drugih UCD-jev, pa tudi od nevrometaboličnih in nevroloških motenj, kot je cerebralna paraliza ali dedna spastična paraplegija2,4,12.

Viri:
1. Diez-Fernandez C, et al. Hum Mutat. 2018;39:1029-1050. 2. Carvalho DR, et al. Pediatr Neurol. 2012;46:369-374. 3. Häberle J, et al. J Inherit Metab Dis. 2019;1–39. 4. De Deyn PP, et al. Hyperargininemia: a treatable inborn error of metabolism. In: Guanidino Compounds in Biology and Medicine. London, UK: John Libbey Company Ltd; 1997:53-69. 5. Crombez EA, Cederbaum SD. Mol Genet Metab. 2005;84:243-251. 6. Sun A, et al. Arginase deficiency. In: Adams MP, et al, eds. GeneReviews®. Seattle, WA: University of Washington, Seattle; 2020. 7. Diaz GA, et al. Poster presented at: 13th European Paediatric Neurology Society (EPNS) Congress; September 17-21, 2019; Athens, Greece. Poster P06-34. 8. Carvalho DR, et al. Gene. 2012;509:124-130. 9. Huemer M, et al. J Inherit Metab Dis. 2016;39:331-340. 10. Barmore W, et al. Physiology, Urea Cycle. [Updated 2021 May 19]. In: StatPearls [Internet]. Treasure Island (FL): StatPearls Publishing; 2021 Jan. Available at: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK513323. Accessed December 3, 2021. 11. Tapiero H, et al. Biomed Pharmacother. 2002;56:439-445. 12. Prasad A, et al. J Child Neurol. 1997;12:301-309. 13. Amayreh W, et al. Dev Med Child Neurol. 2014;56:1021-1024. 14. Scaglia F, Lee B. Am J Med Genet C Semin Med Genet. 2006;142C:113-120. 15. NORD. The Physician’s Guide to Urea Cycle Disorders. 2012. Available at: http://www.nucdf.org/documents/NORD_Physician_Guide_to_Urea_Cycle_Disorders.pdf. Accessed November 26, 2021. 16. Burrage LC, et al. Hum Mol Genet. 2015;24:6417-6427. 17. Bélanger SA, et al. Paediatr Child Health. 2018;23:403-410. 18. Sin YY, et al. J Mol Med (Berl). 2015;93:1287-1296. 19. Cai X, et al. Medicine (Baltimore). 2018;97:e9880. 20. Bakhiet M, et al. Medicine (Baltimore). 2018;97:e10780. 21. Schlune A, et al. Amino Acids. 2015;47:1751-1762.