NAPREDOVANJE IN NEODGOVORJENA POTREBA ARG1-D

Manifestacije ARG1-D postopoma izčrpavajo zaradi visokih ravni arginina v plazmi1-5,in trenutni standardi oskrbe ne obravnavajo tega temeljnega vzroka5-7.

ARG1-D postopoma napreduje skozi vse življenje in lahko povzroči funkcionalno manjzmožnost in nezmožnost opravljanja vsakodnevnih življenjskih dejavnosti2,4,8.

Pomanjkanje arginaze tipa 1 (ARG1-D) je dedna bolezen, ki je prisotna ob rojstvu, a ker diagnoza pogosto ni postavljena zgodaj, se lahko pri bolnikih težave pojavijo in diagnosticirajo v vseh starostih, od zgodnjega otroštva do mladostništva in odrasle dobe2,5. Ker so manifestacije ARG1-D lahko nevrološke, razvojne ali funkcionalne2,4,8, bolezen predstavlja velik izziv tako za bolnike z ARG1-D, kot tudi za tiste, ki skrbijo zanje.

Po prvih mesecih življenja se lahko pojavijo napredujoče manifestacije ARG1-D, ki vključujejo, vendar niso omejene na:

  • spastičnost spodnjega in zgornjega uda2, 4,
  • napadi2,4,
  • globalni razvojni zaostanek2,4,9,10,
  • umsko manjrazvitost2,4.

Manifestacije ARG1-D močno obremenjujejo bolnike2,4,8 in na njihove negovalce.

Bolniki z ARG1-D kažejo napredujoče in/ali spremenljivo zmanjšanje v:

  • živčnomišični zmožnosti2,4,
  • normalni gibljivosti/hoji2,4,11,
  • razvojnih mejnikih2,4,9,
  • umskih zmožnosti2,4.

Bližnji bodo morda morali zagotoviti vseživljenjsko oskrbo, saj nekateri ARG1-D bolniki:

  • ne morejo govoriti ali brati2,
  • morda ne morejo samostojno hoditi2,
  • imajo pogosto slab apetit in občasno bruhanje4.

Njihovo napredovanje bolezni ARG1-D je izčrpavajoče2,4.

Bolniki z ARG1-D imajo heterogene manifestacije napredovanja in obolevnosti2,4,11-13.

ARG1-D progession in infancy (6 - 12 months) - may present with seizures or hyperammonemia

Doba dojenčka

  • Prvih 6–12 mesecev je lahko brez zapletov3,4,14.

Lahko se predstavi z:

  • napadi2,13,
  • epizodami hiperamonemije:
    • razdražljivostjo3,4,13,
    • težavo s hranjenjem, slabim apetitom3,4,13,
    • slabostjo/bruhanjem3,4,13,
    • zmanjšano budnostjo3,4,13.

Doba malčka (2-4 let)

  • spastičnost spodnjih okončin (večinoma hoja na prstih)2,4,13,
  • umska manjrazvitost:: zamuda ali prekinitev razvojnih mejnikov2,4,11,13,
  • spontano izogibanje beljakovinam je pogosto2,4,11,
  • napadi: običajno generalizirani tonično klonični2,4,11,13,14.
ARG1-D progression in toddlerhood (2- 4 years) - spasticity in lower limbs - tiptoe walking
ARG1-D progression in childhood (5 - 10 years) - progressive spasticity and variable decline in growth

Otroštvo (5-10 let)

  • progresivna spastičnost2,4,11,
  • spremenljiv upad rasti2,4,9,
  • spremenljiv upad živčnomišičnih in umskih sposobnosti:
    • izguba normalne hoje2,4,10,
    • zmanjšan besedni zaklad ali izguba govorjenega jezika2,4.

Mladostništvo
(11-17 let)

  • Možna izguba:
    • premičnosti4,
    • nadzora črevesja in mehurja2,15.
  • Huda motnja v duševnem razvoju z izgubo jezika4,9.
ARG1-D progression adolescence (11 - 17 years) - loss of ambulation and bowel and bladder control
ARG1-D progression adulthood - left untreated may result in variable decline

Odrasla doba (18+ let)

Če se ARG1-D ne zdravi, pride do spremenljivega upada, ki lahko povzroči zgodnjo umrljivost2,4,9,16,17.

Optimal care of patients with ARG1-D involves an integrated, multidisciplinary team of specialists.

Upravljanje ARG1-D

Optimalna oskrba bolnikov z ARG1-D vključuje integrirano multidisciplinarno ekipo, ki jo sestavljajo strokovnjaki, kot so18:

  • Specialist za presnovo,
  • Genetik,
  • Pediatrični nevrolog,
  • Nevrolog,
  • Specialist za motnje gibanja,
  • Pediater,
  • Dietetik,
  • Fizioterapevt.

Trenutni standard oskrbe (stroga prehranska omejitev, dodajanje esencialnih aminokislin [EAA] in lovilci dušika) ne more v celoti preprečiti nadaljnjih manifestacij in je lahko neučinkovit pri vzdrževanju vrednosti arginina v ciljanem območju11,5-7.

Sedanje smernice priporočajo hitro in trajno znižanje vrednosti arginina v plazmi, s čimer se zmanjša breme bolezni in izboljšajo klinični rezultati, vključno z mobilnostjo in motorično funkcijo6,8,19.

  • Raven arginina se poveča ne samo zaradi vnosa s hrano, ampak tudi zaradi presnove beljakovin in endogene tvorbe20.

  • Za preprečevanje hiperamonemije, ki izhaja iz endogenega katabolizma beljakovin, se lahko uporabijo lovilci dušika3,21.

Izzivi upoštevanja dietnih navodil z omejenim vnosom beljakovin, ki je dovolj stroga, da zniža arginin v plazmi v ciljano območje, pomenijo veliko breme za bolnike2,22 in njihove družine.

  • upoštevanje te diete je lahko težavno zaradi predhodno usvojenih prehranjevalnih navad2,
  • lahko poslabša motnje hranjenja23,
  • za oceno statusa bolezni so potrebni redni nadaljnji pregledi24.

Viri:
1.Diez-Fernandez C, et al. Hum Mutat. 2018;39:1029-1050. 2. Carvalho DR, et al. Pediatr Neurol. 2012;46:369-374. 3. De Deyn PP, et al. Hyperargininemia: a treatable inborn error of metabolism. In: Guanidino Compounds in Biology and Medicine. London, UK: John Libbey Company Ltd; 1997:53-69. 4. Crombez EA, Cederbaum SD. Mol Genet Metab. 2005;84:243-251. 5. Huemer M, et al. J Inherit Metab Dis. 2016;39:331-340. 6. Häberle J, et al. J Inherit Metab Dis. 2019;1–39. 7. Burrage LC, et al. Hum Mol Genet. 2015;24:6417-6427. 8. Uchino T, et al. Hum Genet. 1995;96:255-260. 9. Prasad A, et al. J Child Neurol. 1997;12:301-309. 10. Bélanger SA, et al. Paediatr Child Health. 2018;23:403-410. 11. Cai X, et al. Medicine (Baltimore). 2018;97:e9880. 12. Bakhiet M, et al. Medicine (Baltimore). 2018;97:e10780. 13. Sin YY, et al. J Mol Med (Berl). 2015;93:1287-1296. 14. Scaglia F, Lee B. Am J Med Genet C Semin Med Genet. 2006;142C:113-120. 15. Schlune A, et al. Amino Acids. 2015;47:1751-1762. 16. Sun A, et al. Arginase deficiency. In: Adam MP, et al, eds. GeneReviews®. Seattle, WA: University of Washington, Seattle; 2020. 17. Diaz GA, et al. Poster presented at: 13th European Paediatric Neurology Society (EPNS) Congress; September 17-21, 2019; Athens, Greece. Poster P06-34. 18. NORD. The Physician’s Guide to Urea Cycle Disorders. 2012. Available at: http://www.nucdf.org/documents/NORD_Physician_Guide_to_Urea_Cycle_Disorders.pdf. Accessed November 26, 2021. 19. Cederbaum SD, et al. J Inherit Metab Dis. 1982;5:95-99. 20. Morris SM. Am J Clin Nutr. 2006;83:508S-512S. 21. Qureshi I, et al. J Pediatr. 1984;104:473-476. 22. Jain-Ghai S, et al. Mol Genet Metab. 2011;104:107-111. 23. Adam S, et al. Mol Genet Metab. 2013;110:439-445. 24. Morales JA, Sticco KL. Arginase Deficiency. Treasure Island, FL: StatPearls Publishing; 2018.